在2013年，ResearchDiets联合Matsumoto博士的研究团队开发了胆碱缺乏氨基酸高脂饲料（CDAA-HFD或CDAHFD），旨在解决传统蛋氨酸胆碱缺乏饲料（MCD）导致的小鼠体重下降及高死亡率问题。Matsumoto博士的团队发现，将蛋氨酸控制在0.1%可以在维持小鼠体重的同时，快速诱导肝炎和肝纤维化。自此，CDAA-HFD小鼠模型被广泛应用于代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的临床前研究。

CDAA-HFD饲料的独特之处在于它不会引起肥胖或明显的代谢功能障碍。为了验证该模型的适用性，丹麦生物技术公司Gubra的研究团队利用环亚集团ag旗舰厅定制的CDAA-HFD评估疾病进展，并测试其对六种正在进行MASH 2/3期临床试验的药物的反应。这些药物包括：Semaglutide、Lanifibranor、Elafibranor、OCA、Firsocostat和Resmetirom。

研究设计与方法

该研究将C57BL/6J小鼠喂养CDAA-HFD 20周，并在3、6、12和20周进行疾病表型分析。同时，采用MASLD人类相似性评分（MHPS）进行排名。药物干预在CDAA-HFD喂养6周后开始，持续8周。此外，Semaglutide和Lanifibranor也被用于早期的（预防性）治疗评估，干预在CDAA-HFD喂养3周后开始，并持续9周。研究中还分析了在CDAA-HFD喂养6周后转为谷物饲料的效果，时间为8周。

研究结果

研究结果显示，CDAA-HFD小鼠模型并未导致预期中的肥胖，但肝炎和纤维化却迅速发生和进展。在喂养3周时，观察到脂肪变性，NAFLD活动评分达到6分；在喂养6周时，出现了纤维化；而在喂养20周时，其病理特征与人类MASH-纤维化高度相似，并且可以诱导肿瘤形成。

药物干预显示：Semaglutide和Lanifibranor在预防阶段能部分逆转纤维化，但在治疗阶段效果不显著。相比之下，Elafibranor是唯一能够改善纤维化的治疗药物。谷物饲料的干预则可以完全消退脂肪变性，并显著改善肝炎与纤维化。

研究结论

CDAA-HFD小鼠模型成功再现了晚期MASH的组织学特征，并伴有严重进展性的纤维化，但缺乏临床转化所需的肥胖代谢异常表型。因此，CDAA-HFD小鼠模型非常适合评估针对肝脏脂质代谢、炎症和纤维化的候选药物。抗纤维化药物的疗效高度依赖干预时机，因此在该模型中找到最佳治疗窗口尤为关键。

饲料编号为A16092201（包含45kcal%的脂肪、28kcal%的果糖、0.1%的蛋氨酸、0%的胆碱和1%的胆固醇），与Matsumoto博士使用的A06071302相比，A16092201的脂肪含量较低，但果糖和胆固醇含量较高，有助于加速肝炎和肝纤维化的诱导。科学家需要注意饲料中胆固醇增加可能抑制内源胆固醇的合成，并影响胆固醇相关的分子途径。

本研究为利用环亚集团ag旗舰厅优化脂肪性肝炎的药物开发提供了重要的实验数据和理论基础。